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近红外氧化磷酸化抑制剂整合了急性髓细胞白血病靶向成像和治疗

  急性髓性白血病 是一种致命的血液系统恶性肿瘤,包括具有遗传和形态异质性的侵袭性恶性细胞群 。尽管深度测序和最近的分子发现为 AML 的潜在生物学提供了巨大的见解,但 AML 患者的长期存活率仍然不能令人满意。这是由于目前的治疗策略未能消除所有恶性细胞,最终会导致疾病复发 。疾病复发是AML患者最常见的死亡原因,复发后缺乏后续治疗策略使得AML的治愈更具挑战性。最近的研究表明 AML 的异质性构成包含不同类型的白血病细胞,对化学疗法有不同的反应。其中,罕见的残留化疗耐药白血病细胞群被认为是治疗后 AML 复发的驱动因素 。实时定量聚合酶链反应 或多参数流式细胞术等技术已被用于基于特定突变评估 AML 中的恶性细胞,这些技术为患者预后提供了预后信息,并深刻影响了疾病管理的临床决策。 3、6)。然而,由于遗传异常异质性和基因组复杂性,大多数 AML 患者未能呈现足够的典型突变以供当前检测 。残留的白血病细胞是负责重新引发和维持疾病的稀有细胞群,无法在正确的时间收集足够的事件以使用当前技术评估有效的疾病信息。因此,迫切需要基于恶性细胞的共同脆弱性开发新的 AML 靶向方法,以准确检测和消除 AML 患者中的异质恶性细胞。特别是,将靶向治疗与实时治疗反应监测和残留细胞实时检测相结合的策略将有助于防止 AML 前期治疗的不必要延误,提高治疗效率,减少疾病复发 。因此,一种同时实现恶性细胞靶向检测和治疗的新策略对于减少 AML 复发具有特别重要的意义,并正在成为 AML 治疗的下一个重要方向。

  最近,对细胞代谢重编程在肿瘤发展和进展中的基本作用的研究得到了更多的重视 。特别是,即使在有氧存在的情况下,糖酵解的增加也被称为有氧糖酵解,据报道是癌细胞的重要标志。 AML 也不例外,即糖酵解增加是白血病细胞的基本代谢特征,糖酵解过度活跃是 AML 靶向和治疗的常见脆弱性 。然而,以往仅基于糖酵解抑制的治疗策略未能在 AML 治疗中取得令人满意的结果。糖酵解抑制剂的治疗失败是因为越来越多的研究强调,除了糖酵解之外,一些肿瘤如脑癌和 AML 更多地依赖于增强的线粒体特异性氧化磷酸化 来进行生物能量和生物合成过程 。特别是,残留的抗化疗性白血病细胞被证明显示线粒体质量增加,保留活跃的极化线粒体,并且更多地依赖线粒体 OXPHOS 生存 。因此,目前对白血病细胞线粒体 OXPHOS 治疗易感性的研究更加重视。通过抑制线粒体蛋白质合成或抑制电子传递链 复合物的几种策略可能在 AML 治疗中具有巨大的治疗潜力 。然而,线粒体是细胞代谢的中心检查点,参与细胞的能量和生物合成过程;线粒体的完整性和功能对几乎所有细胞都同样重要。目前 OXPHOS 抑制剂在抗癌治疗中的应用限制了我们对癌细胞中线粒体的理解以及缺乏靶向肿瘤的积累策略,这可能导致 OXPHOS 抑制剂不能充分到达肿瘤 并诱导不可接受的副作用,如神经毒性。 18, 19) 和恶心/呕吐 。因此,开发具有恶性细胞靶向特性和线粒体OXPHOS抑制能力的新策略将在提高AML治疗效果和减少副作用方面具有巨大的治疗前景。在之前的工作中,我们合成了一类具有结构固有的近红外 荧光和实体瘤靶向能力的七次甲基花青染料 。七次甲基菁染料优先保留在不同种类实体瘤细胞的线粒体中ls,依赖于缺氧诱导因子-1α(HIF-1α)/糖酵解代谢的过度活跃和肿瘤细胞中 SLCO1B3 转运蛋白活性的增加(23-25)。由于有氧糖酵解是恶性细胞的基本代谢特征,对肿瘤的发生和发展具有深远的影响,这些染料为基于肿瘤细胞代谢固有功能特性的肿瘤靶向策略提供了新的机制。在这项研究中,我们的目标是通过在七次甲基花青染料中用水溶性氨基酸酯基团修饰来表征用于血液恶性肿瘤靶向和治疗的候选 NIR 染料。在新合成的染料中,我们已将 IR-26 确定为一种一体式 NIR 染料,可同时集成 AML 靶向、检测和治疗。新设计的 IR-26 染料保留了在血液恶性细胞而非正常细胞线粒体中的优先积累能力,这取决于与实体瘤中相同的机制。通过抑制分子间氢键的形成,IR-26的水溶性大大提高,这将降低IR-26的J1聚集体和血清蛋白结合率,有利于血液恶性细胞靶向。 IR-26 还具有近红外荧光能力,其吸收和发射峰在 700 至 900 nm 范围内,对于具有深层组织穿透和低背景自体荧光干扰的癌细胞成像具有很大优势 。因此,IR-26 被证明可以使用先前建立的 NIR 体内流式细胞术 系统以无创方式动态检测体内循环恶性细胞 ,这对于持续监测疾病进展、治疗反应、和疾病复发。 IR-26 被证明可靶向 ETC 蛋白、SDHA 和 ATP5B,并抑制复合物 II 和复合物 V 的活性,从而损害线粒体 OXPHOS 功能,导致 AML 细胞凋亡增加。 IR-26通过选择性抑制白血病细胞群和延长AML小鼠的存活率而在不引起明显副作用的情况下发挥其在AML中的优异治疗效率。总体而言,我们的工作可能为基于恶性细胞过度活跃的糖酵解代谢的 AML 靶向提供全新的机制,以及通过糖酵解依赖性线粒体 OXPHOS 抑制剂 IR-26 整合 AML 靶向、检测和治疗的合理治疗策略。表明了提高 AML 临床治疗效率和减少疾病复发的新机会。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7775779/

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