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间皮素是一种新的细胞表面疾病标志物和急性髓细胞白血病的潜在治疗靶点

  尽管进行了强化细胞毒性化疗和造血干细胞移植,但急性髓性白血病 (AML) 的治愈性治疗仍然具有挑战性。 1 靶向和免疫治疗策略,包括抗体药物偶联物 (ADC) 和过继细胞疗法,作为有效的靶向治疗来改善生存并减少与治疗相关的毒性。这些治疗策略在 AML 中的应用尚处于起步阶段,并且受到造血细胞上许多潜在靶表面抗原的共同表达的限制。

  AML 中的大规模发现阶段下一代测序工作,包括合作的国家癌症研究所/儿童肿瘤学组 (COG) 治疗适用研究以产生有效治疗 (TARGET) AML 倡议和癌症基因组图谱 (TCGA),评估儿童和成人 AML 患者队列分别促进了目标候选者的识别。2-5 在转录组分析的基础上,我们确定间皮素 (MSLN) 是一种高度且独特表达的细胞表面蛋白。 MSLN 是许多实体瘤中众所周知的细胞表面标志物,包括间皮瘤和卵巢癌、结直肠癌和胰腺癌;它被广泛认为是一个重要的潜在治疗靶点,正在临床试验中进行评估。 6-9

  在非疾病状态下,MSLN 在一组限定的组织中表达,包括胸膜、心包和腹膜的间皮细胞。 MSLN 的作用尚不清楚,但据推测它与健康和恶性细胞的细胞粘附有关。这得到了 MSLN 过表达与各种 MSLN 过表达 (MSLN+) 肿瘤中转移增加的关联的支持。 10-12 值得注意的是,MSLN 敲除小鼠表现出正常的生长、繁殖和血细胞计数。 13 肿瘤中升高的表面表达和明显可有可无正常组织中的功能使 MSLN 成为有吸引力的潜在治疗靶点,目前正在开发多种药物(ADC、免疫毒素、疫苗和嵌合抗原受体 T 细胞)。 MSLN 靶向药物的临床试验尚未证明可归因于靶向/肿瘤外效应的毒性。 14-18

  MSLN 作为一种潜在的疾病标志物以其膜结合和可溶形式引起了人们的关注。锚定在细胞表面的 MSLN 前体产物经过翻译后修饰,包括蛋白酶切割,产生 3 个主要产物:(1)细胞表面 MSLN,糖基磷脂酰肌醇锚定的 N 端部分,(2)可溶性 MSLN,从糖基磷脂酰肌醇释放到细胞外空间,和 (3) 巨核细胞增强因子 (MPF),可溶性 C 末端部分没有明确的功能。19,20 在实体瘤上检测到 MSLN 表达的患者通常具有升高的可溶性 MSLN 血液水平。 Mesomark 是一种基于酶联免疫吸附试验 (ELISA) 的血液检测,利用血清 MSLN 作为诊断标志物,并获得美国食品和药物管理局批准用于间皮瘤诊断和监测。 21,22

  在这项研究中,我们将 MSLN 描述为跨年龄谱和与 MSLN 过表达相关的临床特征的 AML 中的一种新型细胞表面标志物,并证明了 MSLN 靶向 ADC 在体外和体内的成功治疗靶向。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8114558/

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