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wt-NPM1 原发性 AML 原始细胞亚群对视黄酸治疗有反应的潜力

  急性髓性白血病 (AML) 是最常见的成人白血病(约占新发白血病的 30%)。它也是最致命的(每年导致 43% 的白血病死亡),五年存活率低于 27%,而其他白血病的存活率超过 66% [1, 2]。自 1970 年代以来,AML 五年生存率从 6.3% 提高到 26.9%(2013 年)。然而,发病率也增加了[2]。值得注意的是,在女性青少年中,过去 38 年的癌症发病率增加了 61%。对他们来说,AML 发病率仅次于非霍奇金淋巴瘤和甲状腺癌 [3]。在美国,2017 年 AML 的估计数字为 21,380 例新病例和 10,590 例新死亡 [2]。因此,非常需要能够激发更好治疗方式的新见解。

  五年生存率低的原因是病因的异质性非常高,对不同亚型的分子标记精液理解不完整,以及缺乏可操作的靶点和精准疗法。许多 AML 病例出现复发性遗传异常(表 (表 1)1)[4-22]。在任何给定的 AML 患者中,经常存在多种遗传异常。这些遗传异常的数量随着复发而增加[23]。高遗传/表观遗传异质性与生长和分化调节信号网络的广泛扰动有关。目前有 12 项非急性早幼粒细胞白血病 (non-APL) AML 的开放临床试验使用包括视黄酸 (RA) 在内的联合治疗方式,这是一种非常成功的 APL 分化剂。其中包括 NCT01237808、NCT00893399、NCT03031249、针对患有 AML 和核磷蛋白 (NPM1) 突变的成年患者的 3 期临床试验。临床试验表明,目前尚未满足的医疗需求是寻找 NPM1 等肿瘤靶点和 RA 等可以减轻转化的分子网络并提高生存率的药物。

  鉴于 AML 病理学的高度异质性,提高 AML 患者的存活率取决于表征将遗传缺陷与分子信号传导和分子信号传导与细胞功能结果联系起来的网络。为了获得揭示治疗干预的诊断标志物和目标的机制见解,一种长期存在的方法是分析体外模型,这为途径分析提供了实验上易于处理和简化的背景。我们之前对一组蛋白质进行了表征,这些蛋白质形成了一种推定的复合物,该复合物产生信号精液,用于 RA 诱导的患者衍生的非 APL AML 细胞模型 HL-60 细胞系的分化。信号复合物体现了历史上发现在生长因子刺激后驱动有丝分裂的分子,但在 RA 刺激下驱动分化。主要成员包括 E3 泛素蛋白连接酶 CBL (c-Cbl) [24-26]、Raf-1 原癌基因、丝氨酸/苏氨酸激酶 (c-Raf) [24、27-29]、芳烃受体 (AhR) [24, 30]、LYN 原癌基因、Src 家族酪氨酸激酶 (Lyn) [24, 28] 和干扰素调节因子 1 (IRF1) [31]。我们假设存在一个由这些分子组成的信号体 [24, 32-35] 和一个显着的激酶模块 [28, 29, 31, 32, 34, 35]。这些有助于分子特征背叛响应 RA 的途径激活。与 AhR 激动剂 [24, 30, 32, 36] 或 Src 家族激酶 (SFK) 抑制剂 [24, 28, 30, 35, 36] 共同治疗可增强这些信号和其他潜在的协同信号。引人注目的是,信号分子的核心同样受到 AhR 激动剂和 SFK 抑制剂的调节 [24, 28, 32, 35, 37]。与模型推论一致,据报道,AhR 拮抗剂 StemRegenin 可促进人类造血干细胞的扩增 [38, 39],而一种多激酶酪氨酸激酶抑制剂 midostaurin 已被 FDA 批准用于治疗 FLT3 阳性 AML [40 ]。因此,AhR 激动剂和 SFK 抑制剂可能靶向由这个假定的信号体体现的共同网络中的调节分子。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5790527/

AML
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