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miR-138-5p/RPS6KA1-AP2M1 失调与 AML 预后不良有关

  急性髓性白血病(AML)是一种造血系统恶性增生性疾病(Cai and Levine,2019),AML患者不同的遗传背景导致不同的预后。最常见的基因改变是 FLT3 基因的内部串联重复突变 (FLT3-ITD),FLT3-ITD 见于大约 20-30% 的 AML 患者。与没有 FLT3-ITD 突变的 AML 患者相比,具有 FLT3-ITD 突变的 AML 患者具有更高的复发率、更高的化疗耐药性和更差的生存率(Eldfors 等,2014;Garg 等,2015)。趋化因子配体 12 (CXCL12),也称为基质衍生因子 1 (SDF-1α),可诱导 AML 中的肿瘤细胞迁移,趋化因子受体 4 (CXCR4) 是 CXCL12 的特异性受体 (Chatterjee et al., 2014)。由 CXCL12/CXCR4 轴激活的信号通路已被证明在 AML 中肿瘤细胞与微环境之间的相互作用中表现出影响,并且这种相互作用会导致化学抗性和 AML 复发(Lee et al., 2017; Cao et al., 2019b )。最近的几篇出版物表明 FLT3-ITD 突变与 CXCL12/CXCR4 轴之间存在相互作用,并且已证明 CXCL12/CXCR4 轴在对 FLT3 抑制剂耐药性的迅速出现中起重要作用(Cao 等人,2019b;Kim 等人。 ,2020 年;Waldeck 等人,2020 年)。虽然已经确定 FLT3 抑制剂和 CXCR4 拮抗剂的组合可以提高 AML 细胞化疗治疗的敏感性(Jacobi 等人,2010;Kim 等人,2020),但对对 AML 的影响缺乏了解FLT3-ITD突变与CXCL12/CXCR4轴相互作用产生的细胞限制了相关研究的发展。因此,识别作为交互结果的下游信号事件是很重要的。

  PI3K-AKT-mTOR 通路是已被确定在癌症中重要的细胞内信号通路之一(Herschbein 和 Liesveld,2018;Liu 等人,2019)。最近的研究表明,PI3K-AKT-mTOR 通路在化疗耐药和肿瘤干细胞的自我更新中发挥着关键作用,这被认为是癌症转移、复发和治疗失败的主要原因 (Simioni et al., 2019) ; Evangelisti 等人,2020)。 CXCL12/CXCR4 轴可以有效激活肺癌、胃癌和胶质瘤等多种癌症中的 PI3K-Akt-mTOR 通路(Chen 等,2012;Luo 等,2013;Zhan 等。 , 2016)。此外,PI3K-Akt-mTOR 通路对 FLT3-ITD AML 细胞的增殖、存活和迁移很重要(Chen 等,2010)。因此,PI3K-Akt-mTOR 通路作为 AML 的重要下游通路,应进一步探索以了解 FLT3-ITD 突变与 AML 中 CXCL12/CXCR4 轴相互作用的影响。

  在本研究中,我们发现通过使用来自 Gene Expression Omnibus (GEO) 的多个数据集,在具有 FLT3-ITD 突变的 AML 患者中,PI3K-AKT-mTOR 通路被最显着地激活。对 PI3K-AKT-mTOR 通路中的关键基因进行了生存分析,我们发现 RPS6KA1 和 AP2M1 的高表达水平表明 AML 患者预后不良。 RPS6KA1和AP2M1的表达水平与一些耐药相关基因的表达水平显着相关,RPS6KA1和AP2M1的靶向干预可能会提高AML细胞的化学敏感性。此外,通过 microT-CDS 和 TargetScan 预测 RPS6KA1 和 AP2M1 的共同上游 miRNA(miR-138-5p)。已建立的 miR-138-5p/RPS6KA1-AP2M1 通路将为 AML 化疗耐药的分子机制提供更有效的治疗靶点和一些有用的线索。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7959750/

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