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ALDH + 细胞的稀有性是 AML 患者通过 ALDH 活性区分正常干细胞与白血病干细胞的关键

  尽管急性髓性白血病 (AML) 患者的长期预后在过去 20 年中显着改善,但疾病复发仍然是一项重大挑战。 1 目前的证据表明,AML 是一种干细胞疾病,源自白血病干细胞(LSC) 可能源自正常造血干细胞 (HSC) 的恶性转化,或者源自获得性突变重新安装了失调的自我更新程序的祖细胞。 2 与正常 HSC 类似,据报道 LSC 是静止,在骨髓生态位内得到很好的保护,对化学疗法有抵抗力并导致疾病复发。 3, 4

  使用异种移植模型首次在 AML 患者中报道了 LSC 概念的证据。这些研研究表明,CD34+CD38+ 以及 CD34- 细胞也含有 LSC 候选者。7,8,9 这些结果表明 AML 中的 LSC 可能比以前预期的更加异质。

  其他研究集中在生化标志物上,例如白血病细胞中醛脱氢酶 (ALDH) 的表达,这是一种细胞溶质酶,参与视黄酸的代谢和环磷酰胺等烷化药物的解毒。高 ALDH 活性已被描述为造血、神经和乳腺组织中推定的干细胞标志物。10、11、12、13、14 在 AML 中,关于具有高 ALDH 活性的细胞的致瘤潜力的结果存在争议,但其他人的研究和我们小组已经证实,LSC 可能在 ALDH+ 亚群中富集。10, 15 来自 AML 患者的原始样本中 ALDH 表达增加也被证明与不良临床结果相关。15, 16, 17

  由于上述所有用于 LSC 鉴定的标志物,如 CD34+CD38- 和 ALDH 活性也是正常 HSC 的特征,因此已尝试鉴定适合区分 HSC 和 LSC 与患有 AML 的同一个体的标志物组合。例如,据报道 CD90 仅在 HSC 中表达,而在 LSC 中缺乏。 18 据报道,其他标志物,包括 CD123、谱系特异性异常标志物、CLL-1、CD96 和 CD47 在特定 AML 患者中上调,并可能代表LSC.19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 的选择和靶向候选物然而,这些附加标志物在辨别正常 HSC 和 LSC 之间差异的价值仍然存在争议。

  考虑到 LSC 的极端异质性和源自正常人类受试者的 HSC 中出现潜在的白血病驱动突变,特别是在衰老时,比较来自同一白血病个体的 LSC 和 HSC 对于适当的比较以确定导致 AML 的分子机制。26、27、28 Pearce 等人。表明,在 6 名总体低 ALDH 表达的 AML 患者的小亚组中,可以通过高 ALDH 表达分离 HSC。 10 另一项研究表明,通过使用标记组合 CD34+CD38- 与 ALDH 组合,可以将白血病细胞与残留 HSC 分离活动。29 其他研究报告称,基于 Lin-CD34+CD38- 部分中不存在 TIM3 和/或 CD99 表面表达,从选定的 AML 病例中成功分离残留 HSC。26, 30 在后一项研究中,Jan 等人。表明来自 AML 患者的表型和功能正常的 HSC 已经携带白血病特异性突变,因此可能代表“白血病前期 HSC”,其在复发起始中的作用仍有待确定。 26 另一方面,测序研究表明,白血病驱动突变可能在来自健康受试者的 HSC 中检测到,并且 HSC 中潜在的白血病驱动突变的数量可能随着年龄的增长而增加。 27 因此,最终的白血病起始和驱动机制只能通过将 LSC 与来自同一个体的功能正常的 HSC 进行比较来适当研究.

  在我们对 104 名 AML 患者的系统研究中,我们表明,由于 LSC 的异质性,需要对个体 AML 患者进行分层,以便前瞻性地识别可以将 HSC 与 LSC 分离的病例。此外,该分类将 ALDH 众多的 AML 确定为具有增加的治疗抵抗和不良临床结果的患者亚组。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4755039/

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