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KMT2A 重排和 CSPG4 表达对小儿急性髓系白血病的影响

  小儿急性髓性白血病 (AML) 是一种造血系统异质性恶性肿瘤,由多种不同的复发性遗传异常引起,这些异常决定了 AML 患者的风险组分层和治疗[1,2]。在过去的几十年中,儿童 AML 的总生存率显着提高 [3]。目前,诊断为 AML 的儿科患者的 5 年总生存期 (OS) 为 76 ± 4%,并且在 50 ± 2% 的患者中观察到 5 年无事件生存期 (EFS) [4]。

  KMT2A 重排 (KMT2A-r) 是儿科 AML 中最常见的复发性遗传异常之一,发生在 24% 的新诊断患者中 [2]。迄今为止,已鉴定出 90 多种不同的 KMT2A 融合伴侣基因。然而,在儿科和婴儿 AML 中,KMT2A/MLLT3 和 KMT2A/MLLT10 易位是最常见的 KMT2A-r [5]。 KMT2A 最常见的融合伴侣基因在功能上相关并在蛋白质复合物中相互作用 [6,7]。 KMT2A 具有组蛋白 H3-赖氨酸-4-甲基转移酶活性,KMT2A 融合蛋白募集超延伸复合物,从而引起转录延伸 [8,9]。因此,KMT2A-r 影响白血病发生,例如,通过诱导高 HOXA 基因表达 [10,11]。

  KMT2A 重排 AML 患者的预后取决于融合伴侣基因 [12,13]。大约十年前,Balgobind 等人。在一个大型多中心分析队列中研究了具有不同 KMT2A-r 的儿科 AML 患者的结果 [12]。结果表明,KMT2A/AFDN 易位患者的预后最差。 KMT2A/MLLT10 易位也显示出较差的预后,而 KMT2A/MLLT11 易位患者的无事件生存率为 92%,总生存率为 100%。该研究显示,最常见的 KMT2A 融合伴侣基因 MLLT3 [12] 的总生存率为 63%。在成人 AML 队列中也证实了相同的趋势 [13]。

  与没有这些异常的患者相比,具有 KMT2A-r 的 AML 中的额外异常数量较低 [10,13]。然而,RAS 通路的基因,如 KRAS、NRAS 和 PTPN11,通常在 AML 中发生突变,并伴有 KMT2A-r [10,13,14]。

  CSPG4,以前命名为 NG2 的人类同源物,在造血系统的健康细胞表面上不存在,但在部分儿童 (11-35%) 和成人 AML (13-36%) 的白血病母细胞上异常表达患者以及 ALL [15,16,17,18,19]。 CSPG4 的表达水平在患者之间存在异质性,CSPG4 表达与 KMT2A-r [15,16,19] 密切相关。尽管 CSPG4 经常在 KMT2A-r 的 AML 病例的表面表达,但它并不是在每个 KMT2A-r 的 AML 患者的原始细胞中表达。在 AML 中,CSPG4 的表达不依赖于 KMT2A 的特定融合伴侣基因。 KMT2A-r 和 CSPG4 表达都与原始细胞的单核细胞形态相关 [15,20]。

  迄今为止,关于 KMT2A-r 对 AML 结局影响的大多数分析都是多中心的,包括各种治疗方案 [12,21]。在这里,我们展示了 2004 年至 2019 年间参加一项德国儿科 AML-BFM 研究和登记的 967 名儿科 AML 患者的临床、遗传和多色流式细胞术数据。由于 97% 的所有儿科 AML 患者在德国参加了一项 AML-BFM 研究 [3],该队列以人口为基础,反映了德国人口。患者参加了 AML04 和 AMLS12 试验以及登记处 AMLR12 和 AMLR17,所有这些试验都有类似的治疗方案。因此,我们提出了一个以人群为基础的大型队列,由同等治疗的儿科 AML 患者组成。我们比较了不同 KMT2A-r 对治疗结果的影响,并分析了其他细胞遗传学和分子遗传畸变的存在,以及表面分子 CSPG4 的共表达。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8508499/

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