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化疗诱导能够引发 AML 复发的衰老样弹性细胞

  AML 是所有血癌中最致命的,在 5 年内杀死 4 名患者中的 3 名 (https://seer.cancer.gov/statfacts/)。尽管 70-80% 的 AML 患者(<60 岁)实现了临床完全缓解,但大多数患者会通过很大程度上隐秘的机制复发 (1)。一种流行的观点是 AML 的复发源于未成熟的耐药亚群,即所谓的白血病干细胞 (LSC) (2)。 LSC 概念源于观察到只有具有未成熟免疫表型(CD34+、CD38-)的 AML 细胞亚群可以在使用 NOD/SCID 小鼠的移植实验中重建白血病 (3)。然而,最近对小鼠和处于最低点的患者(治疗后化疗持续性癌细胞的剩余部分)中存活的 AML 细胞的分析并未显示 LSC 的富集 (4,5),这表明其他细微差别与复发有关。因此,迫切需要更好地了解 AML 复发的出现。

  化疗引起的基因毒性应激除了细胞凋亡外,还会诱导衰老 (6,7),这是一种细胞应激反应,其特征是在没有增殖的情况下代谢活动异常 (8)。衰老细胞表现出表型改变,包括细胞形态增大和细胞质粒度增加,最常见的特征是诱导衰老相关的 β-半乳糖苷酶 (SA-β-gal) (9)。衰老细胞经历表观遗传变化 (10) 并分泌细胞外基质 (ECM) 调节剂以及促炎细胞因子,通常称为衰老信息分泌组 (11)、衰老相关炎症反应 (SIR) (12) 和衰老-相关分泌表型 (SASP) (13)。 SASP 因子包括 ECM 蛋白(如纤连蛋白、胶原蛋白)、蛋白酶(如组织蛋白酶、基质金属蛋白酶)、白细胞介素(如 IL-1、IL-6)、趋化因子(如 IL-8/CXCL8、MCP-1)和生长因子(如例如 FGF、PDGF) (11,14,15)。 SASP 因子介导伤口愈合 (16,17)、发育性衰老 (18,19)、慢性炎症 (20) 和细胞可塑性 (21,22)。从进化的角度协调衰老细胞的这些矛盾特征一直具有挑战性。

  对细胞衰老的初步研究是在描述无限增殖的天然屏障的非恶性细胞上进行的,称为“复制性衰老”或所谓的海弗利克极限 (23)。然而,尚未达到其复制寿命的细胞也会因亚致死压力而经历细胞停滞,通常称为(压力诱导的)过早衰老(24)。 90 年代后期的一项具有里程碑意义的研究表明,原代细胞中癌基因的表达会导致过早衰老,定义为癌基因诱导的衰老 (OIS),这导致了衰老可能作为一种肿瘤抑制机制发挥作用的概念 (25)。然而,最近的研究表明,即使是完全转化的癌细胞系中癌基因的表达也会激活 OIS,并且恶性和非恶性细胞在长时间处于衰老停滞状态后都可以逃脱 OIS (26,27)。因此,过早衰老表型并不像最初认为的那样静态和不可逆,特别是在恶性细胞中(27-30)。

  总体而言,细胞衰老是一种复杂的现象,由多种刺激引发,包括 DNA 损伤、癌基因激活、端粒侵蚀、蛋白质错误折叠、氧化损伤、丝裂原或细胞因子的细胞外信号传导以及高脂肪饮食 (8)。一种可能反映这些不同衰老诱导剂的共同作用的解释可能是衰老作为一种保守的应激反应机制。考虑到细胞遇到环境压力的频率,期望细胞拥有进化保守的机制来耐受有害条件并不是不合理的。例如,胚胎滞育是许多哺乳动物的一种进化策略,它描述了胚泡的可逆生长停滞(长达数月)(31,32),这可能使它们能够在压力环境条件下生存。我们假设 AML 复发依赖于这些细胞经历类似衰老的弹性状态,可能模仿滞育状态,以在化疗引起的基因毒性压力下存活并最终重新填充疾病。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8178167/

AML
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