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Super-Enhancer 分析定义了非 APL AML 的新型表观基因组亚型,包括可被 SY-1425 靶向的 RARα 依赖性,一种有效的选择性 RARα 激动剂

  AML 是成人中最常见的急性白血病 (1),估计 2015 年美国每 100,000 人中诊断出 4 例新病例(SEER 数据,2016(2))。目前的治疗包括以化疗为基础的诱导和巩固,并在那些对治疗有反应的合格患者中使用造血细胞移植 (HCT) 进行潜在的治疗。鉴于 5 年总生存率仅为 35-40%,AML 患者需要新的治疗选择。骨髓增生异常综合征(MDS)是一种异质性造血疾病,通常与骨髓衰竭有关。虽然早期 MDS 被认为是一种惰性疾病,但晚期 MDS 患者的预后很差,并且与类似于 AML 的低总生存期相关。我们试图表征白血病细胞的表观基因组电路和转录状态,以识别潜在的新治疗方法,而不是通过蛋白质编码基因的突变分析发现的治疗方法。

  迄今为止,大部分癌症研究都集中在蛋白质编码区的体细胞突变上,以确定推定的致癌驱动因素 (3)。最近,已经描述了大的、高度活跃的染色质区域,称为“超级增强子” (SE),它们定义了正常和恶性细胞(包括癌细胞)中的细胞身份和细胞状态 (4-6)。虽然典型的增强子是短的 (~1 kb) DNA 片段,通过转录因子 (TF) 的结合和随后 RNA Pol II 和相关蛋白的募集来调节基因的表达,但 SE 的大小更大(平均 > 20 kb ),其特点是转录调节蛋白的占有率要高得多 (5,6)。以前的工作表明,组蛋白三赖氨酸 27 乙酰化 (H3K27ac) 标记可用作超增强子划分的有效且稳健的方法 (6-13)。已经表明,在给定的细胞内,这些少数高活性染色质区域(<所有增强子的 5%)倾向于调节控制细胞身份和表型的关键基因。在肿瘤细胞中,这包括转化状态的癌基因和非癌基因驱动因素 (7,8)。

  为了确定非编码基因组在 AML 中的贡献,我们对来自 66 名 AML 患者的原始细胞的增强子、超级增强子、基因表达和突变景观进行了表征,并利用这些信息来剖析转录调控电路并预测治疗靶点。这些增强子谱的从头分层确定了六个不同的患者亚组,独立于突变状态并且与突变状态正交。由此,我们证明视黄酸受体 α (RARα) 在新的 AML 亚群的转录网络中占据了一个关键节点,假定确定了一种可以在治疗上利用的新肿瘤细胞倾向。

  与第一代泛维甲酸如全反式维甲酸 (ATRA) (14-18) 相比,选择性和强效 RARα 激动剂 SY-1425(他米巴罗汀)具有更好的药理特性。我们发现 SY-1425 有效且选择性地抑制在 RARA 基因座处含有强 SE 的 AML 细胞系的增殖。这一观察结果在 AML 患者衍生的异种移植 (PDX) 模型中得到证实,其中 RARA 高 AML 模型比 RARA 低 AML 模型对 SY-1425 治疗更敏感。我们还观察到 RARA SE 和 RARA mRNA 在 MDS 中的过表达。这些数据为研究 SY-1425 作为具有强 RARA 超增强剂的 AML 和 MDS 患者的治疗选择提供了基础支持。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5962349/

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