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IMiDs 通过下调 CXCR4 将急性髓性白血病原始细胞调动到外周血,但在非 del5q/5q-AML 的临床前模型中不能增强 AraC/Idarubicin 活性

  急性髓性白血病 (AML) 包括一组生物学和遗传异质性的疾病,其特征是骨髓 (BM) 中未成熟髓母细胞的快速扩张。1,2 与急性淋巴细胞白血病 (ALL) 相比,AML 的治疗没有改善在过去的二十年里,许多患者仍然对基于核苷类似物(如阿糖胞苷 (AraC) 或氟达拉滨和蒽环类药物(如伊达比星和柔红霉素)的标准强化化疗没有反应。3,4 目前的治疗未能根除引发白血病的/增殖细胞 (LIC) 和化疗难治性是 AML 进展/复发的主要机制。此外,BM 基质参与了包括 AML 在内的多种血液系统恶性肿瘤的发病机制。 5 AML 细胞与功能性生态位中的 BM 微环境的相互作用是白血病维持和治疗抵抗的主要机制。 5,6 因此, AML中的高死亡率/发病率和化学抗性指导寻找具有更高效率和更低毒性的新化合物。

  来那度胺和泊马度胺等新一代免疫调节药物 (IMiD) 是沙利度胺类似物,具有多效抗白血病特性,包括抗增殖、抗血管生成以及免疫调节作用。7-9 它们已获得食品药品监督管理局的批准管理局 (FDA) 和欧洲药品管理局 (EMA)。来那度胺被批准用于 5q-骨髓增生异常综合征 (MDS) 和多发性骨髓瘤 (MM),而 pomalidomide 被批准用于 MM,这是与内在功能障碍 BM 相关的血液恶性肿瘤。 10,11 一些研究报告说来那度胺具有适度的(预)临床在淋巴瘤和 AML 中的活性且毒性可控。 9,12,13 正在进行的 I 期临床试验对新诊断和复发/难治性 AML 的低剂量和高剂量来那度胺进行测定,也支持来那度胺单独或联合使用时表现出适度的活性阿糖胞苷和蒽环类药物14

  IMiD 是否以及如何有益于目前 AML 的标准治疗需要进一步调查。要将 IMiD 带到 AML 治疗库的最前沿,需要更好地了解其在 AML 中的作用机制。事实上,最近的研究表明,来自诊断性 AML 患者的 BM 间充质基质细胞 (BM-MSCs) 是有效的免疫调节剂,与阿糖胞苷/伊达比星相比,它对 AML 细胞的化学保护作用与正常 BM-MSCs 相似。 5 尽管 IMiDs 可能具有抗-对白血病细胞的增殖作用,它们可能在基质-白血病细胞串扰中发挥多效性和免疫调节作用,从而通过增强 AraC/蒽环类药物的功效或降低 BM-MSC 衍生的化学抗性来改善标准的 AML 强化化疗。

  在这里,我们利用体外和体内 AML 临床前模型来分析 IMiD 是否通过降低 BM 基质介导的化学抗性来增强基于 AraC/伊达比星的标准化疗的功效。来那度胺和泊马度胺对非 del5q/5q-AML 细胞或 BM-MSC 均无细胞毒性,但它们可增强 BM-MSC 的免疫调节能力。当单独给药或与 AraC 和伊达比星联合给药时,IMiD 不能在体外和体内规避 BM 基质介导的非 del5q/5q-AML 细胞的抗性,但会诱导非 del5q/5q-AML 细胞的强烈动员,但不会健康的 CD34+ 细胞、外周血 (PB) 和脾脏可能通过 AML 原始细胞中 CXCR4 的特异性下调。全局基因表达谱支持来那度胺治疗的 AML 原发性原始细胞中的迁移/动员基因特征。我们得出结论,IMiD 通过下调 CXCR4 将非 del5q/5q-AML 原始细胞调动为 PB,但在 AML 的临床前模型中没有改善 AraC/Idarubicin 的活性。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6140592/

AML
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