维奈托克专题网

依鲁替尼, 医药资讯, 白血病, 维奈托克

在模拟肿瘤微环境的体外条件下,IBL-202 与 venetoclax 在 CLL 中具有协同作用

  依鲁替尼、idelalisib 和 venetoclax 靶向促存活信号通路的关键成分,并干扰 CLL 细胞与包含 TME 的辅助细胞的相互作用。19,53 然而,毒性 16 和耐药性疾病 20 在 CLL 的临床管理中仍然存在挑战。确定合理的药物组合或新的治疗策略仍然是 CLL 研究的一个重要领域。

  新出现的证据表明,PI3K 在调节 BCR 下游的多个信号通路中起着核心作用,包括通过 BTK 和 Bcl-2 蛋白家族介导的促存活信号通路。26,54 我们之前证明了 PIM 激酶和 PI3Ks36 MEK1/2 的双重抑制Bcl-229 或 MEK1/2 和 AKT49 在模拟 TME 的体外条件下有效。鉴于最近一项临床试验的结果证明了 venetoclax 在 TP5323 缺失的 CLL 患者中的活性以及我们关于 IBL-202,36 体外功效的数据,我们研究了 IBL-202 与 venetoclax 联合治疗高危 CLL 疾病的可能性.

  我们证明了 IBL-202 和 venetoclax 之间对原代 CLL 和 OSU-CLL 细胞的强大协同作用,无论 TP53 畸变如何,在模拟 TME 的体外条件下都很明显。我们从文献、55 当前研究的数据(图 2A-C)和之前的研究 36 中了解到,将 CLL 细胞与 CD40L 成纤维细胞共培养会刺激通过 BCR 下游许多相同途径的信号传导,并上调 Bcl 促存活成员的表达-2 蛋白质家族。此外,CLL 细胞与基质细胞的相互作用和 Bcl-2 家族蛋白的上调显着降低了 CLL 细胞对 BH3 模拟物的敏感性。 41

  IBL-202 和 venetoclax 之间协同作用的机制包括减弱 AKT、BAD 和 NF-kB 磷酸化,下调 Bcl-xL 水平,以及增加 Noxa/Mcl-1 比率(图 2)。已知 Mcl-1 和 Bcl-xL 的表达会降低 CLL 细胞对 venetoclax 的敏感性,26 并且在某些癌症中,venetoclax 甚至可以通过抑制其结合伙伴 Noxa 来增强 Mcl-1 的生存功能。 56 在当前在这项研究中,我们还观察到用维奈托克处理的 CLL 细胞中 Noxa 表达的减弱,我们认为这可能对维奈托克与通过抑制 Mcl-1 起作用的药物联合使用的任何治疗策略具有重要意义。此处提供的数据(图 2)和我们之前的研究 36 表明 IBL-202 显着增加了 Noxa/Mcl-1 比率,并且至少部分减轻了 venetoclax 对 Noxa 的抑制作用。根据这些观察,IBL-202 对 Bcl-xL 的影响在介导 2 种药物之间的协同作用方面可能特别重要,支持 Bcl-xL 水平是对 venetoclax 敏感性的重要决定因素的断言。 57

  PI3K 抑制剂和 venetoclax、26,58 PIM 激酶抑制剂和 ABT-737,59 以及 idelalisib 和 PIM 抑制剂 pPIMi36 之间的协同作用支持了 IBL-202 与 venetoclax 联合研究的基本原理。 PI3K 和 PIM 激酶途径之间的串扰和重叠意味着很难描述 IBL-202 对这两种途径的影响。尽管 IBL-202 对 AKT 磷酸化的影响可能是由于抑制了 PI3K,但来自其他癌症的多项研究的证据 34,60-64 表明抑制 PIM 激酶也可能降低 Mcl-1 水平和 NF-κB 和 BAD磷酸化。此外,此处(图 2C)和我们之前的研究中观察到的 Noxa 水平增加可能是由于抑制了任一激酶家族。因为 PIM-1 对 Myc 依赖性转录和肿瘤发生至关重要,65 并且 c-Myc 被 PIM 抑制下调,63 我们在此处观察到的 c-Myc 下调(图 2B)支持了抑制 PIM 激酶至关重要的观点IBL-202 对 CLL 细胞的影响及其与 venetoclax 的协同作用。最终,我们观察到的 Bcl-2 家族蛋白水平的变化代表了这些蛋白质平衡中协调的促凋亡转变。例如,响应 IBL-202 的 BAD 磷酸化减少使其能够结合并抑制 Bcl-xL,64 而 Noxa 的表达增加表明 Mcl-1 活性受到抑制。尽管 Bcl-xL 是 CLL 的一个有吸引力的药物靶点,因为它在介导 CLL 细胞和基质细胞之间的相互作用中发挥作用,41 对 venetoclax 的前身 navitoclax 的研究表明,抑制血小板中 Bcl-xL 导致的血小板减少症是一种剂量限制性毒性。66 可以想象,尽管 IBL-202 对 Bcl-xL 有影响,但 IBL-202 对 Mcl-1 和 NF-κB36 的影响及其与 venetoclax 的协同作用可能会扩大治疗窗口,在此范围内可以控制这种毒性。

  尽管治疗取得了进展,但 TP53 的缺失或突变仍然与 CLL 的不良临床结果和治疗反应率密切相关。为了研究 IBL-202 和 venetoclax 在 TP53 缺乏的情况下的功效,我们研究了一组来自 TP53 病变患者的样本,并使用 CRISPR-Cas9 技术生成了 TP53 KO OSU-CLL 细胞系。 TP53 缺失降低了 OSU-CLL 细胞对 venetoclax 的敏感性,这似乎与表明 venetoclax 的细胞毒作用不依赖于 p53 的证据相矛盾,69 而 OSU-CLL-TP53ko 细胞对 IBL-202 的敏感性降低与之前的研究一致PI3K 抑制剂。70 相反,来自 TP53 功能障碍患者的 CLL 细胞对 IBL-202 或 venetoclax 的敏感性没有显着差异。这可能与 OSU-CLL 和原代 CLL 细胞增殖能力的差异有关;无论 TP53 状态如何,外周血来源的 CLL 细胞主要是静止的并在 G0/G1 期停滞。鉴于 TP53 的已知功能,与 OSU-CLL 细胞相比,OSU-CLL-TP53ko 细胞(图 3D)增殖的减少似乎违反直觉;然而,与通常与功能获得相关的 TP53 突变不同,71 TP53 KO 可能会导致生长不利,并且在当前研究的背景下,可能会改变对 IBL-202 和 venetoclax 的敏感性。尽管对两种药物的敏感性降低,但 IBL-202 和 venetoclax 之间对 OSU-CLL-TP53ko 细胞(图 3B)和来自 p53 病变患者的原代 CLL 细胞(图 1A)具有明显的强协同作用。我们小组最近的一项研究证明了 IBL-202 和 venetoclax 之间对弥漫性大 B 细胞淋巴瘤系的协同作用,72 表明该药物组合也可能具有治疗 CLL 转化为高级别淋巴瘤的潜力。淋巴瘤。总的来说,这些数据表明 IBL-202 与 venetoclax 联用可能非常有效地靶向外周循环以及淋巴结和骨髓内的 CLL 细胞,并且可能对具有 TP53 病变或侵袭性疾病转化的高危患者有效。

  venetoclax 与依鲁替尼相结合的临床试验显示出有希望的结果。73-75 然而,可以想象的是,这些方案下患者的不良反应或复发可能与 Mcl-1.40,76 的上调有关。我们的数据表明,依鲁替尼在临床相关剂量,没有降低 Bcl-xL 的水平,增加裂解的 PARP 的水平,或增加 Noxa/Mcl-1 比率(图 2D)。因为很大一部分患者因 BTK 或 PLC-γ2 基因突变而对依鲁替尼产生耐药性,77 伴随着 Mcl-1 和 Bcl-xL 的表达增加,78 可以想象 IBL-202 的不同机制,如单一药物或与 venetoclax 联合使用可能使这些患者受益。

  干扰将 CLL 细胞保留在淋巴结内的机制可使白血病细胞对其他疗法敏感,包括利妥昔单抗、氟达拉滨、依鲁替尼和苯达莫司汀,79 通过从庇护场所释放 CLL 细胞。研究了 IBL-202 与 venetoclax 联合对 CLL 细胞周期进程、增殖和体外迁移能力的影响,以探讨这些药物是否可能限制 TME 的某些功能。 IBL-202 和 venetoclax 作为单一药物下调 CD49d 和 CXCR4 的表达并降低 CLL 细胞向 SDF-1α 迁移的能力,这与我们对 IBL-202.36 的研究一致 IBL-202 和 venetoclax 联合使用具有显着的大于- 对这些抗原的表达和 CLL 细胞迁移能力的附加作用。我们的数据表明,与依鲁替尼一样,80,81 药物组合可能有效干扰淋巴结内 CLL 细胞的归巢和滞留。

  总的来说,该研究表明 IBL-202 和 venetoclax 通过抑制介导 TME 致病和促生存作用的关键信号通路具有协同作用。该药物组合也有可能干扰 CLL 细胞归巢到淋巴结,以及干扰 CLL 细胞与包含 TME 的基质的相互作用。数据支持 IBL-202 和 venetoclax 联合可能是一种非常有效的治疗选择的提议,特别是对于患有低危疾病的 CLL 患者。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7594376/

Privacy Settings
We use cookies to enhance your experience while using our website. If you are using our Services via a browser you can restrict, block or remove cookies through your web browser settings. We also use content and scripts from third parties that may use tracking technologies. You can selectively provide your consent below to allow such third party embeds. For complete information about the cookies we use, data we collect and how we process them, please check our Privacy Policy
Youtube
Consent to display content from Youtube
Vimeo
Consent to display content from Vimeo
Google Maps
Consent to display content from Google
Spotify
Consent to display content from Spotify
Sound Cloud
Consent to display content from Sound
Cart Overview
购药请联系客服
联系方式