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依鲁替尼, 慢性髓系白血病

药物再利用:伊布替尼在器官移植中表现出免疫抑制潜力

  器官移植后的免疫排斥通常由先天免疫系统[1](补体系统[2])和T细胞介导的免疫排斥[3]引起。除了手术操作外,还需要长期服用免疫抑制剂来缓解免疫排斥(尤其是T细胞介导的免疫排斥)[4]。然而,许多不良反应(如肾毒性、恶性肿瘤和自身免疫失衡)也不容忽视[5-7]。迫切需要开发具有高效和良好安全性的新型免疫抑制疗法。针对关键生物分子(如鞘氨醇-1-磷酸受体(S1P)[8-10]、mTORs[11, 12]、激酶[13-19]和HDACs[20])的小分子免疫抑制剂在药物发现。

  激酶是治疗恶性肿瘤的有希望的药物靶点[21, 22]。然而,激酶抑制剂在自身免疫疾病和其他免疫疾病中的研究仍然很少见。迄今为止,几种激酶抑制剂(补充表1)在器官移植领域引起了人们的关注[14,16,17]。这些激酶抑制剂在器官移植中表现出有效的免疫抑制作用。 Tec 激酶 ITK 和 RLK 是 CD4+ 和 CD8+ T 细胞发育的重要调节因子,这在 ITK 和 RLK/ITK 缺陷小鼠中得到证实 [23]。

  长期使用经典免疫抑制剂会引起严重的不良反应。新型免疫抑制剂的开发面临着巨大的挑战和机遇。依鲁替尼是一种批准用于 B 细胞谱系和慢性移植物抗宿主病 (cGVHD) 的药物,在自身免疫性疾病中表现出免疫抑制功效。迄今为止,尚未研究依鲁替尼在器官移植中作为免疫抑制剂的潜力。在离体的异种动脉补片模型中,依鲁替尼抑制了 PBMC (POD 14-42) 的增殖,主要是离体的 CD3+CD4+ 和 CD3+CD8+ T 细胞。细胞因子(IL-6、IL-2 和 IFN-γ)的分泌受到依鲁替尼的抑制。在同种异体皮肤移植模型中,依鲁替尼延迟了移植皮肤的排斥反应。依鲁替尼减少了 T/B 细胞和淋巴细胞浸润的数量。总而言之,依鲁替尼通过体外和体外细胞因子调节和 T 细胞抑制表现出免疫抑制潜力。将依鲁替尼重新定位为免疫抑制剂将极大地促进新型免疫抑制剂的开发。

  临床应用的免疫抑制剂一直面临着严重的安全问题。在这项研究中,我们发现依鲁替尼是一种获批治疗多种 B 细胞淋巴瘤的药物,通过 T 细胞和细胞因子介导表现出抗免疫排斥潜力。尽管依鲁替尼在同种异体皮肤移植模型中的免疫抑制作用不如预期,但 T 细胞介导的排斥和改善移植物存活率的潜力表明依鲁替尼是异种和同种异体移植中免疫抑制的有希望的候选者。此外,依鲁替尼在其他疾病中的替代应用是药物开发的便捷途径。绕过繁琐的安全评估过程将极大地促进和加速药物开发。依鲁替尼为免疫抑制剂的开发提供了一个有前景的平台。依鲁替尼的结构优化及其机制的阐明将极大地促进新型免疫抑制剂的开发。激酶抑制剂是许多疾病的有效治疗剂。将已知的靶向 T/B 细胞的激酶抑制剂重新用于免疫抑制剂将大大有助于开发新型免疫抑制剂。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.medsci.org/v15p1118.htm

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