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依鲁替尼, 白血病

微小突变引发白血病患者的耐药性

  一个多机构的研究小组准确地指出了当慢性淋巴细胞白血病(CLL)患者对伊布替尼(一种高效、精确靶向的抗癌药物)产生抗药性时出了什么问题。在5月28日在线发表在《新英格兰医学杂志》上的一篇通讯中,他们展示了这种突变是如何引发抗性的。他们的发现可以指导治疗耐药性疾病的新药开发。

  伊布替尼在2月获得了美国食品和药物管理局的加速批准,用于慢性淋巴细胞白血病。它彻底改变了治疗方法,将CLL从一种致命的疾病转变为一种慢性疾病。但是约有8%的患者对这种拯救生命的药物产生了抗性。

  在这项研究中,研究人员描述了一个参加多中心临床试验的参与者的一个点突变。这名患者在成功治疗近20个月后停止了对治疗的反应。该突变破坏了伊布替尼与其靶点的结合,这是一种调节细胞复制的蛋白质,使白血病细胞能够自由繁殖。

  研究报告的资深作者、芝加哥大学病理学教授Y.Lynn Wang博士说:”在某种程度上,我们正在以更快的速度重复格列卫(伊马替尼)的故事,这是一种具有里程碑意义的药物,改变了对不同类型白血病的护理。”这个故事开始于开发一种有效的、副作用小的药物,但在许多患者中,白血病在长期使用后最终找到了一种方法。因此,研究人员开发了二线药物来克服抗药性”。

  伊布替尼研究于2010年在纽约市威尔康奈尔医学院开始,这是伊布替尼一期临床试验的几个地点之一。研究人员招募了16名CLL患者,他们的疾病在经过多种治疗后仍有进展或复发。最近从康奈尔大学转到芝加哥大学的Wang安排在治疗前和治疗期间跟踪每个病人的白血病细胞的进展,并将任何细胞或分子变化与每个病人的疾病活动联系起来。

  试验中的16名患者中,有一位似乎很不寻常。这位61岁的妇女在2000年49岁时被诊断出来。在进入研究之前,她曾接受过几种不同的治疗,但都不成功。在开始使用依鲁替尼后的18个月内,她的病情有了明显的改善。然而,在大约20个月时,她的病情开始下降,出现了呼吸道感染,治疗后也没有改善。到21个月时,很明显她的病情复发了。临床团队增加了她的剂量,但没有明显的效果。

  Wang的团队迅速开始分析她的血样,寻找从她对伊布替尼反应良好的时期到她开始复发后发生的变化。完整的基因测序和分析可能需要很长的时间,因此Wang要求从事该项目的研究生,纪念斯隆凯特琳医院克里斯蒂娜-莱斯利实验室的Menu Setty,首先关注三种蛋白质,所有可能的候选蛋白质。她在2012年7月4日的假期里给了他这项任务。7月5日,他得到了答案。

  他在大约90%的复发后细胞中发现了一个微小但一致的DNA变化。它影响了三个疑似蛋白质中的一个,被称为布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)。后来,当他们分析病人的整套基因时,他们没有发现其他与病人的临床过程相关的基因变化。

  BTK作为耐药性的原因是非常合理的。它是伊布替尼结合的主要靶点,在细胞快速增殖中起着核心作用,正如Wang的小组和其他小组在之前的出版物中所证明的那样。她的团队使用结构和生化措施来证实,正是DNA中的这一微小变化使CLL细胞对该药物产生了抗性。生化研究表明,伊布替尼与突变的BTK结合的可能性降低了500倍。

  为了拯救病人,该团队还在实验室中针对病人的白血病细胞测试了替代激酶抑制剂。他们发现一些激酶抑制剂对伊布替尼抗性细胞仍然有效。(这些研究在一份单独的手稿中描述,并已提交出版)。) 尽管做出了努力,但病人还是在几周后因败血症去世了。

  作者指出,尽管BTK突变是支撑伊布替尼耐药性的几种机制之一,但这项研究强调了它在疾病发展和耐药性中的作用。了解耐药性的分子和细胞机制是实现监测、早期检测和开发克服耐药性的新策略的第一步。

本文来源于互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://medicalxpress.com/news/2014-05-tiny-mutation-triggers-drug-resistance.html

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