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非遗传性肿瘤多样性导致癌症患者治疗失败

生物医学工程助理教授伦纳德·哈里斯 (Leonard Harris) 领导了范德比尔特大学 (Vanderbilt University) 的一组研究人员,该团队展示了肿瘤异质性或多样性的体外模型如何解决癌细胞中三种不同的细胞状态变异性来源。该论文已发表在PLOS Biology 上

异质性肿瘤是由多种不同类型的癌细胞组成的肿瘤。通常,这些细胞具有不同类型的基因突变并在肿瘤内共存。肿瘤的多样性使癌症难以治疗。“这就像一个多元化团队的成功,”哈里斯解释说。“一个由来自不同背景、年龄、职业阶段等的人组成的团队,往往更擅长解决问题,因为团队成员提供了不同的观点。”

在肿瘤中,不同的细胞对药物治疗的反应不同。一些细胞能够存活并重新生长肿瘤并扩散,这就是 Harris 和他的团队继续研究癌细胞与其他肿瘤细胞不同的存活方式的原因。

但基因突变并不是癌细胞彼此不同的唯一方式。具有完全相同 DNA 的细胞可以以非常不同的状态存在。例如,您的皮肤细胞和肝细胞具有完全相同的 DNA,但它们的功能却截然不同;这是表观遗传异质性的一个例子。此外,当一个皮肤细胞分裂时,它会产生两个皮肤细胞。细胞不会从 DNA 继承皮肤细胞状态;它必须通过其他方式实现。正是这种非遗传形式的遗传使这一过程成为表观遗传的。

癌细胞也因每个细胞内分子数的随机波动而不同:分子之间随机相互作用、降解、由细胞合成、分泌进出细胞等。这种类型的非遗传异质性称为随机性与表观遗传过程不同,可变性且不可遗传。这似乎没什么大不了的,但研究人员已经表明,随机可变性可能会产生重大影响。

论文中报告的实验和计算工作是在范德比尔特大学与 Corey E. Hayford、Darren R. Tyson、C. Jack Robbins III、Peter L. Frick 和 Vito Quaranta 合作进行的,并激发了许多其他研究项目。它现在是哈里斯大学 A 实验室的基础。

“癌症通常被称为‘遗传病’,这意味着它是由导致细胞生长失控的 DNA 关键部分的突变引起的,”哈里斯说。“这导致了数十年的遗传学研究。癌症,这导致了重大进展,包括开发了许多针对所谓的“驱动癌基因”的治疗药物。”虽然在短期内非常有效,但这些靶向药物几乎普遍失效,患者肿瘤在几个月内复发至几年。这导致许多研究人员开始考虑非遗传过程在肿瘤对药物反应中的作用。”

建模和实验技术被用来区分肺癌细胞中三种不同的变异来源:遗传、表观遗传和随机。如上所述,表观遗传变异和随机变异是不同类型的非遗传变异。表观遗传不同的细胞看起来不同,就像上面例子中的皮肤和肝细胞,而随机不同的细胞看起来几乎相同,但可能完全不同。

“区分遗传与非遗传,以及表观遗传与随机,药物反应的因素对于开发可以在肿瘤细胞有机会获得遗传抗性突变之前杀死肿瘤细胞的新疗法至关重要,”哈里斯说。“它们都以不同的方式促进肿瘤药物反应。”

先前已经提出了区分肿瘤异质性的遗传和非遗传来源的框架,但由于缺乏强有力的实验证据,尚未在癌症研究界广泛接受。该团队的论文为该框架提供了强有力的支持。论文中提出的分析专门应用于 EGFR 突变的非小细胞肺癌。Harris 的实验室目前也将这些想法应用于其他癌症类型,包括小细胞肺癌、黑色素瘤和骨转移性乳腺癌。

“在我的实验室中,我们正在致力于建立癌细胞内分子网络的计算模型,这些模型会产生不同的表观遗传状态,细胞可以通过这些状态过渡以在药物治疗中存活下来,”哈里斯说。“我实验室研究的长期目标是扩展这些模型,直到它们足够详细,可以充当虚拟平台来测试各种药物的效果并确定新的药物靶点。”

通过构建这些所谓的“数字双胞胎”,希望有朝一日能够使用它们在由真实患者肿瘤样本构建的模型上进行虚拟药物筛选,然后为这些患者设计个性化的治疗方案。这将需要与 U of A 的生物信息学家、实验学家和临床医生、阿肯色大学小石城医学科学学院的 Winthrop P. Rockefeller 癌症研究所以及其他地方建立合作。“希望这篇论文的发表将有助于激发其中的一些合作,”哈里斯说。

该文章来源互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://medicalxpress.com/news/2021-07-non-genetic-tumor-diversity-contributes-treatment.html

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