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揭示白血病个体化代谢的机制

熊本大学(日本)的一项研究合作表明,赖氨酸特异性脱甲基酶 1 (LSD1),一种参与基因表达的酶,根据急性髓系白血病细胞的类型产生个体化的代谢。众所周知,癌细胞具有与正常细胞不同的代谢物质的独特能力,这种能力被认为是一个有前途的治疗靶点。新的研究结果可能有助于安全有效地使用 LSD1 抑制剂作为潜在的抗癌药物,并有助于开发针对各种白血病类型的高度特异性治疗方法。

当造血干细胞变成肿瘤而不是分化为白细胞或红细胞时,就会发生急性髓性白血病 (AML)。各种类型的 AML 根据它们癌变的分化阶段而发展。那些在分化为红细胞时发展的细胞被归类为成红细胞性白血病 (EL)。尽管已经针对某些形式的 AML 开发了病理学特异性靶向分子疗法,并改善了治疗结果,但由于缺乏个体化治疗,包括 EL 在内的许多形式的疾病具有很高的死亡率。因此,需要基于疾病类型和分子病理学的疗法。

最近的研究表明,癌细胞固有的代谢能力对肿瘤的形成、转移和对治疗的抵抗力有显着影响。因此,已经设计出针对癌细胞中活跃的营养运输和代谢途径的治疗策略,但也有人指出,代谢特征因癌症的类型和进展而异。AML的代谢特征尚未得到充分研究,特别是取决于疾病类型及其机制的差异尚未阐明。

基因表达受表观基因组调控。化学修饰,例如 DNA 甲基化和 DNA 包裹的组蛋白的甲基化,充当塑造表观基因组的标记。癌细胞与正常细胞的表观基因组存在诸多差异,进而产生基因表达模式的差异。

此前,熊本大学的研究合作表明,LSD1,一种从甲基化组蛋白中去除甲基的脱甲基酶,参与各种细胞类型能量代谢的调节(Nature Communications 2012,Cancer Research 2015,Nucleic Acids Research 2018)。因此,他们决定测试LSD1参与AML细胞代谢调节的可能性。尽管已经表明 LSD1 抑制剂可能对 AML 的治疗有效,但对于不同疾病类型的疗效差异知之甚少。因此,在这项研究中,研究人员决定关注根据 AML 疾病类型和 LSD1 作用的代谢差异。

他们首先分析了 AML 患者和 AML 来源的培养细胞系的基因表达数据库,发现 LSD1 和糖酵解基因在 AML 患者的 EL 中均高表达。然后,当他们使用 EL 细胞系测试 LSD1 功能的抑制作用时,他们发现 LSD1 促进葡萄糖摄取到细胞和糖酵解系统中。综合组学分析表明,血红素合成是正常红细胞的一种特征代谢途径,也被 LSD1 激活。发现其机制是 LSD1 通过阻止 GATA1 蛋白(一种红细胞转录因子)的降解来激活糖酵解和血红素合成基因的表达。

此外,在 LSD1 功能抑制下,白细胞的粒细胞-单核细胞谱系的转录因子 CEBP/? 的表达显着上调,抑制了 GATA1 的代谢调节。这些结果表明 LSD1 调节参与造血细胞谱系的转录因子的平衡,从而产生 EL 的代谢表型特征。此外,对各种形式的AML临床数据的分析表明,LSD1、GATA1与糖酵解和血红素合成基因的表达呈显着正相关。这表明 LSD1 对细胞谱系的调节可能会产生 AML 代谢类型的多样性。

“根据我们的研究,LSD1 抑制剂、代谢靶点药物和常规疗法的组合可能对治疗表达高水平 LSD1 的 EL 患者非常有效,”领导这项研究的 Shinjiro Hino 副教授说。“这也可能是在临床试验中选择可能受益于 LSD1 抑制剂的患者的重要线索。”

该文章来源互联网,如有侵权请联系删除。来源:https://www.sciencedaily.com/releases/2021/07/210706102047.htm

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