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接受Soliris的患者预防脑膜炎球菌病

Soliris是一种人源化单克隆抗体,已成为某些罕见疾病的挽救生命的疗法,但随之而来的是细菌感染的风险,尤其是来自奈瑟菌属的细菌感染。因此,长期以来,对于服用该药物的人,建议接种针对脑膜炎奈瑟球菌和其他包囊细菌(如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌)的疫苗。最近,在适当免疫的患者中突破性脑膜炎球菌感染促使人们讨论是否需要额外的长期抗生素预防。

Eculizumab:适应症,机制和风险

Soliris(eculizumab,Alexion Pharmaceuticals)是阵发性睡眠性血红蛋白尿患者的主要治疗方法,2007年获得FDA批准。此后,eculizumab已被批准用于治疗非典型溶血性尿毒症综合征(2011)和某些类型的全身性肌无力症。重庆(2017年)。还在骨髓和实体器官移植受者的移植器官排斥和血栓性微血管病(TMA)的环境中研究了依库珠单抗。依库珠单抗治疗的持续时间可根据疾病状态和患者特征而变化,并可作为终身治疗继续。

这些疾病状态都是继发于免疫系统补体部分功能障碍的疾病。阻断补体系统可防止不受控制的补体激活的危及生命的并发症及其对错误标记的健康靶标的活性。依库珠单抗与补体蛋白C5结合以阻断切割成C5a和C5b。C5a是炎症和血栓形成的介质,并且C5b与其他补体蛋白组合形成膜攻击复合物(MAC),其除了炎症和血栓形成之外还驱动溶血。

虽然MAC抑制是预防溶血所需的,但这种复合物是血清杀菌活性(SBA)所必需的,它是人体抵抗感染的先天防御的一部分,也是人体杀死脑膜炎奈瑟球菌的两种途径之一。。第二种途径是调理吞噬作用(OPA) – 免疫靶向细胞的吞噬作用。第二种途径的消除和第二种途径对免疫接种的依赖显然需要为服用依库珠单抗的人接种疫苗。由于这些原因,以前未免疫的患者应在开始使用依库珠单抗前至少2周接受脑膜炎球菌疫苗接种。需要紧急eculizumab治疗的未免疫患者应尽快接种疫苗。虽然没有推荐特定的药物,但eculizumab包装说明书指出,在这种情况下,大多数患者在接种疫苗后至少2周才接受预防性抗生素治疗。为了最大限度地降低这些风险并确保意识和预防策略,只有参加风险评估和缓解策略(REMS)计划的开处方者才能获得eculizumab。

突破性脑膜炎球菌感染:特征和影响

在2017年7月的MMWR中,疾病预防控制中心报告了服用依库丽单抗的患者中的16例脑膜炎球菌病,其中14例接受过适当的疫苗接种。在2017年6月的疾病预防控制中心免疫规范咨询委员会(ACIP)会议上讨论了两个主要观察结果。首先,至少有一半的病例是由脑膜炎奈瑟球菌的非可分组(NG)菌株引起的 – 一种典型的非致病性菌株,常见于无症状鼻咽癌患者。目前可用的两种脑膜炎球菌疫苗类型是四价疫苗,针对血清群A,C,W和Y; 和血清群B疫苗,批准用于10岁及以上的患者。四价疫苗不赋予针对NG菌株的活性。尽管血清群B疫苗和NG菌株之间可能存在一些交叉活性,但尚未对此进行评估,此时血清群B疫苗不能被认为是对NG菌株的可靠保护。

在ACIP会议上审查的第二个观察结果是体外全血杀死脑膜炎奈瑟球菌。来自免疫供体的血液有效杀死血清群B和C以及脑膜炎奈瑟球菌。然而,当在eculizumab存在的情况下重新测试时,细菌没有被杀死,而是能够复制。知道SBA被依库丽单抗抑制,这些发现表明OPA也直接或由于缺乏SBA而受损。

总之,这些观察结果表明单独接种疫苗对于预防服用依库珠单抗的患者中的脑膜炎球菌感染可能是不可靠的,并提示抗生素预防的潜在作用。在ACIP会议上提出的问题包括哪些药物可能是首选,以及是否应选择某些患者群体进行预防。预防的潜在标准可能将年龄作为一个风险因素,可以预测无症状携带的可能性或疾病的风险。临床医生也可以考虑免疫系统的状态和eculizumab治疗的预期持续时间。

抗生素预防:降低风险的临床考虑因素

在他们的2018年共识文件中,欧洲临床微生物学和传染病学会在脑膜炎球菌疫苗接种后推荐预防性抗生素治疗4周,并建议开处方者强烈考虑对以前免疫功能低下的患者进行eculizumab治疗的整个持续时间的预防性治疗。来自法国和英国的指南要求在依库丽单抗治疗期间对所有患者进行长期抗生素预防。在美国没有正式建议的情况下,一些机构制定了自己的实践指南。例如,2015年费城儿童医院案例研究包括在儿童eculizumab治疗期间无限期抗生素预防的建议。辛辛那提儿童医院医疗中心2016年的一份报告描述了因骨严重免疫抑制而无法接受脑膜炎球菌疫苗接种的骨髓移植后接受依库珠单抗治疗的患者。这些患者不是接种疫苗,而是在整个eculizumab治疗期间接受预防性抗生素治疗,直至完成后8周,或直至补体恢复。未发生突破性脑膜炎球菌感染。

现有的指导文件提到了各种抗生素,以防止服用依库珠单抗的患者脑膜炎球菌疾病,包括青霉素,环丙沙星和红霉素。对来自MMWR中描述的16个突破病例中的14个的脑膜炎奈瑟氏球菌分离株进行抗生素敏感性测试。其中,10株菌对青霉素完全敏感,3株中度敏感,1株耐药。所有菌株均对头孢曲松和阿奇霉素敏感,14株菌中有13株对环丙沙星敏感。同样,疾病预防控制中心新兴感染计划的活跃细菌核心监测小组2015年的一份报告也确定了脑膜炎奈瑟球菌的易感性。头孢曲松和阿奇霉素对青霉素G的中度易感性约为10%

青霉素通常用于过去风湿热患者或患有功能性或解剖性脾功能亢进的患者的长期肺炎球菌预防,现有指南建议接受依库丽单抗治疗的患者使用相同剂量。建议将红霉素作为青霉素过敏患者和相同剂量的潜在替代药物。一些指南建议在降解为青霉素之前开始预防2周的环丙沙星。临床医生可考虑在青霉素预防前初次服用头孢曲松或环丙沙星以根除潜在的鼻咽癌。该表列出了抗生素预防的潜在选择。尽管阿奇霉素对脑膜炎奈瑟球菌仍然具有高度活性从先前描述的突破性感染和易感性监测测试评估的菌株,数据不足以推荐预防剂量。与所有药物一样,这些抗生素并非没有副作用,必须向患者和家属提供咨询,特别是药物相互作用和大环内酯类QT延长。在任何人群中都应避免接触慢性氟喹诺酮,但在儿童中应特别避免。

根据适应症,eculizumab可能在已接受对脑膜炎奈瑟菌有活性的广谱抗生素的重症患者中开始,无需在急性环境中进行额外的预防。由于没有预防性方案可以确保均一的保护,因此必须教育患者和家属识别潜在脑膜炎球菌感染的体征和症状。参与这些患者护理的所有医疗保健提供者必须保持高度怀疑指数,并严重地采取轻度或非特异性疾病迹象。

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